第六个PD-1来了：百济神州首个自研抗癌药在国内获批上市

　　PD-1竞争升级。

　　国内PD-1市场又加入一家强有力的竞争者。

　　2019年12月28日，百济神州(纳斯达克代码： BGNE；香港联交所代码：06160)宣布其抗PD-1抗体药物百泽安(通用名：替雷利珠单抗注射液)，已于12月27日获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者。

　　替雷利珠单抗也是百济神州继BTK抑制剂BRUKINSA(泽布替尼)获得美国FDA上市批准后，首款在国内获批的自主研发抗癌新药。至此，国内PD-1单抗产品达到六家。MAH试点项目

　　替雷利珠单抗是一款人源化lgG4抗程序性死亡受体1(PD-1)单克隆抗体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的FcγR受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的FcγR受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了PD-1抗体的抗肿瘤活性。替雷利珠单抗是第一款由百济神州的免疫肿瘤生物平台研发的候选药物，目前正进行单药及联合疗法临床试验，开发一系列针对实体瘤和血液肿瘤的广泛适应症。

　　据百济神州方面介绍，此次替雷利珠单抗获得NMPA批准是基于包括一项在中国开展的单臂、多中心的关键性2期临床试验BGB-A317-203(clinicaltrials.gov登记号： NCT03209973)的临床研究结果。该研究纳入疗效分析集的患者随访时间至少为12个月、中位随访时间为14个月，基于独立评审委员会(IRC)进行评估的客观缓解率(ORR)为76.9%，其中完全缓解(CR)率为61.5%。

　　作为药品上市许可持有人制度(MAH)试点项目下进入商业化阶段的生物制剂，替雷利珠单抗获批后将由勃林格殷格翰生物药业(中国)有限公司进行生产，以确保产品的商业供应。

　　此外，总投资预计超过23亿元人民币、占地面积达10万平方米、专注于商业规模的大分子生物药工艺开发和生产的百济神州广州生物药生产基地已于今年9月完成一期项目建设，在通过相关资格验证和批准后将为百泽安后续大规模的应用提供额外的商业供应，以确保产能。

　　此外，百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军女士表示，“目前，百济神州正在全球23个国家和地区开展15项百泽安的注册性临床试验，覆盖包括肺癌、肝癌、食道癌以及胃癌在内的多项高发癌种，总计招募患者超过4800位。”

　　此前，百泽安另一项用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者的新适应症申请已被国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)受理并纳入优先审评。

　　在针对R/R cHL患者的BGB-A317-203试验中，最常见的不良反应(≥ 10%)为发热、甲状腺功能减退症、体重增加、瘙痒症、白细胞计数降低、上呼吸道感染、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、皮疹、中性粒细胞计数降低、咳嗽、疲乏和血胆红素升高。发生率≥ 2%的3级及以上的不良反应包括肺部炎症、体重增加、重度皮肤反应和高血压。未见与药物相关的死亡事件发生。

　　百泽安与同类产品相似，可能会产生免疫相关的不良事件，主要包括肺炎、腹泻及结肠炎、肝炎、内分泌疾病(甲状腺功能减退、亢进和其他甲状腺疾病、肾上腺皮质功能不全、高血糖症及1型糖尿病)和皮肤不良反应，另外肾炎、胰腺炎、心肌炎与其他免疫相关性事件也偶见发生。

　　百泽安采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为200 mg，每3周给药一次。用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　霍奇金淋巴瘤是一类累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤，其中经典型霍奇金淋巴瘤最为常见，约占霍奇金淋巴瘤的95%，在15-30岁的年轻成人中以及55岁以上的成人患者中发病率最高，多以淋巴结肿大为首发症状，晚期可累及肝脾、骨髓等 。一线放化疗已极大地改善经典型霍奇金淋巴瘤患者的生存，但仍有大约5-10%的患者存在原发性难治性疾病，10-30%的患者在首次获得疾病缓解后出现复发 ，这部分患者预后差，传统的挽救方案疗效有限，临床仍存在未满足的治疗需求。本土外资鏖战PD-1

　　百济神州的广州基地一期是专为其PD-1药物而建。对于此前百济神州与勃林格殷格翰(BI)有生产PD-1的合作协议，百济神州董事长、创始人兼首席执行官欧雷强此前在接受21世纪经济报道采访时表示，“BI在上海生产我们的PD-1抗体替雷利珠单抗，之后也会继续下去。我们在广州的生物基地是为了扩容，提高生产能力，这样不仅能够生产PD-1抗体，还能进行下一个生物药。”

　　据悉，广州基地自2017年动工，采用KUBio整体解决方案，全球有三家使用该方案。百济神州高级副总裁、生物制药负责人刘建解释了采用该方案的不同：和一次性反应器的相比，KuBio的核心是一次性生物反应器，把整个厂房模块化。“在德国全套生产、用72个集装箱从德国运到中国、到黄埔港，再运送到基地，花了15天我们就把它建起来了，加快了整个生物制药的进程。这一让我们工厂成为PD-1产能最大的公司；二是药物质量稳定，目标是降低用药成本。”

　　市场对于PD-1/PD-L1类药物的追逐热度仍然不减，只因其是未来抗肿瘤药物的主角。截至百济的PD-1获批上市，国内已获批上市的PD-1药物达到了六家，包括进口的BMS旗下Opdivo(欧狄沃)、默沙东的Keytruda(可瑞达)，以及国产的君实生物(拓益)、信达生物(达伯舒)以及恒瑞的卡瑞利珠单抗。

　　百济获批，竞争升级。

　　刚刚过去的国家医保谈判目录，信达生物的信迪利单抗降价63.73%、以2843元(10ml:100mg/瓶)的价格进入国家乙类医保，成为唯一一个入选2019年国家医保谈判药品名单的PD-1药品，限至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的患者。协议有效期为2020年1月1日至2021年12月31日。

　　据IQVIA数据，2018年全球肿瘤药物支出近1500亿美元，同比增长12.9%，连续5年呈两位数增长。美国肿瘤药物支出自2013年来翻了一番，2018年支出超过560亿美元，其中90亿美元的增长来自PD-1/PD-L1抑制剂的使用。

　　2018年，中国肿瘤治疗市场规模高达90亿美元，年增长11.1%。由于中国市场某些药品价格远低于其他市场，全球肿瘤治疗费用占比为85%，中国这一数据为70%。

　　以默沙东的PD-1药物Keytruda为例，2019上半年Keytruda以49.03亿美元超越Opdivo的36.24亿美元，成为营收最高的PD-1/PD-L1药物。今年二季度，在美国之外的市场销售额增长了73%，特别是在中国市场的大幅发力，营收7.25亿美元，肿瘤和疫苗营收增长高达51%。

　　2018年中国医院药品市场总销售额达7718亿人民币，全年增长率为3.3%。其中血液和造血器官、抗肿瘤和免疫调节剂的增长贡献率最高，分别为13.1%和12%。2018年，约有35个新药因政策利好而提速获批，其中14个为抗肿瘤药物，这一数字基本与发达市场类似，且14个中有8个为本土研发的创新药。

　　对于未来的市场考量，百济神州创始人兼科学顾问委员会主席王晓东此前表示，“PD-1是一个广谱抗癌药，很多中国高发的癌症像胃癌、食道癌、鼻咽癌、肝癌，有一部分病人是需要用到PD-1的。中国每年新增的癌症病人有400多万，我们认为可以从PD-1中获益的可能有将近200万。我认为现在还不到白热化竞争的地步。如果PD-1进了医保，产能能不能跟得上是关键，因为大家都没有大规模生产抗体药的经验。所以大家认为好像PD-1赛道很拥挤，其实都挤在那一两条道上，后续大家的目的都是一样的，让高端、昂贵、以前用不起的，现在能让更多的人用得起。”